肺癌已经成为肿瘤死亡的第一大原因。DNA测序技术的进步提高了人们对肺癌的认识。肺腺癌中最常见的驱动基因是KRAS（32%）和EGFR（11%）。表皮生长因子受体（EGFR）是酪氨酸激酶受体家族，表达于包括肺癌在内的多种类型的肿瘤。EGFR通过激活关键的致癌信号通路，包括RAS-Raf-Mek和PI3K-Akt-mTOR，参与肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成。EGFR抑制剂的应用明显改善了晚期肺癌患者的生存，并开启了肺癌个体化治疗时代。
01 现状
靶向EGFR的治疗包括EGFR-TKIs和EGFR单抗。
第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂
1. 吉非替尼
在一线治疗中，3项研究（IPASS，WJTOG3405和NEJ002）结果显示：在晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与化疗相比，吉非替尼明显改善PFS和ORR，然而 OS无明显差异。一项Ⅳ期研究显示，吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的中位无进展生存（median PFS, mPFS）为9.7个月，ORR为50.0%。CTONG1304研究针对既往接受吉非替尼和化疗进展后的NSCLC患者，结果提示再次给予吉非替尼仍然有效。
2. 厄洛替尼
厄洛替尼用于NSCLC一线治疗的主要证据来自于ENSURE、OPTIMAL、CTONG0802和EURTAC研究。与含铂双药化疗相比，厄洛替尼显示出更好的mPFS和ORR，但未显示OS获益。
3. 埃可替尼
埃可替尼是国产的第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），仅在中国人群中进行了研究。CONVINCE研究证实了在EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗中，埃可替尼相比化疗改善了患者的mPFS。ICOGEN研究发现在二线治疗中，埃可替尼相比吉非替尼在PFS上显示出非劣效性。
第二代EGFR-TKIs
1. 阿法替尼
阿法替尼在NSCLC领域的研究数据主要来自于LUX系列研究，包括LUX-Lung 3/6/7/8等。在一线治疗中，阿法替尼显示出优于化疗的PFS获益，改善ORR，提高患者的生存质量，且对EGFR罕见突变（如G719X、S7681、L861Q）效果显著。与吉非替尼或厄洛替尼相比，阿法替尼延长了患者的PFS和OS。LUX-Lung 8研究奠定了阿法替尼在肺鳞癌中的二线治疗地位。而且在对第一、二代EGFR-TKIs耐药的无T790M突变患者中，应用阿法替尼仍能取得临床获益。
2. 达克替尼
达克替尼一线治疗晚期NSCLC的疗效明显优于吉非替尼，患者mPFS为14.7个月，中位生存期（median OS，mOS）为34.1个月，30个月OS率为56.2%。在二线及以上治疗，ARCHER 1009和BR.26研究均发现达克替尼与厄洛替尼具有相似疗效。
第三代EGFR-TKIs
1. 奥希替尼
奥希替尼是一种不可逆的抑制剂，通过位于ATP位点的Cys797残基与EGFR结合。
一线治疗中，FLAURA研究发现奥希替尼明显改善患者生存，对比第一代TKIs，奥希替尼组的mPFS为18.9个月；两组ORR相似，奥希替尼组中位缓解持续时间（ mDoR）为17.2个月mOS为38.6个月。治疗EGFR罕见突变患者的mOS为8.9个月，其中L861Q患者的mOS为19.3个月，1例19号外显子插入（19 exon ins）患者治疗后出现长达16.8个月的部分缓解（PR）。该研究中EGFR罕见突变人群的临床获益低于敏感突变患者，还需通过进一步前瞻性研究确认。
二线治疗中，AURA研究显示，奥希替尼对EGFR-TKIs治疗后进展的T790M突变患者显著优于化疗，奥希替尼组ORR为62%，疾病控制率（DCR）为90%，mPFS为12.3个月。
奥希替尼三线治疗NSCLC患者同样具有优势，其mPFS和ORR显著优于多西他赛+贝伐珠单抗。
2. 阿美替尼
阿美替尼是唯一一个已上市的国产第三代EGFR-TKIs。本研究组开展的一项Ⅱ期临床研究，阿美替尼治疗经治EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示了较佳的临床获益，ORR为52%，DCR为92%，mPFS为11个月。
3. 其他第三代EGFR-TKIs
伏美替尼和abivertinib是国产的第三代EGFR TKIs，治疗T790M突变患者疗效较好，其中abivertinib对无症状的脑转移（brain metastasis, BM）NSCLC也可以达到良好的效果。其他高效、选择性第三代EGFR抑制剂（如AZD3759、TAS-121、ASP8273等）正在研发中。
第四代EGFR TKIs
EAI045是首个第四代EGFR抑制剂，与ATP位点的结合不依赖于Cys 797，从而克服了T790M / C797S突变患者的耐药问题。临床前研究发现，EAI045与西妥昔单抗治疗EGFR三重突变（L858R / T790M C797S）NSCLC具有明显的协同作用。
JBJ-04-125-02是在EAI045基础上开发的小分子变构抑制剂，抑制活性更强。临床前研究表明，JBJ-04-125-02单药显示较好的肿瘤抑制效果。与EAI045+西妥昔单抗相比，奥希替尼+JBJ-04-125-02毒性更低，抗肿瘤活性更强。
布加替尼（brigatinib）是一种选择性的双靶点（ALK/EGFR）抑制剂，对T790M获得性耐药突变患者的ORR为25%。布加替尼联合西妥昔单抗在EGFR/C797S/T790M三重突变NSCLC患者中显示出不俗效果，因此布加替尼有望克服C797S耐药，成为第四代EGFR-TKIs。
EGFR单克隆抗体
EGFR-TKIs靶向于EGFR受体的胞内结构域，而EGFR单抗则结合EGFR受体的胞外结构域阻断该信号通路，EGFR单抗通常与化疗联用。
1. 西妥昔单抗
一线治疗中，LUCAS、SWOG S0342和FLEX等研究显示西妥昔单抗+化疗较单纯化疗或放化疗明显改善患者的PFS和OS。但在二线及以上治疗中，西妥昔单抗+化疗并未改善生存，且明显增加AEs。
2. necitumumab
INSPIRE研究发现，化疗+necitumumab与单化疗在NSCLC患者中无明显生存差异。SQUIRE研究显示与化疗相比，一线使用昔妥珠单抗+化疗明显改善Ⅳ期肺鳞癌患者的生存。
3. panitumumab
对于晚期NSCLC患者，与化疗相比，一线使用panitumumab联合化疗并不能提高疗效，反而增加了AEs。
4. matuzumab
在晚期NSCLC患者中，二线使用matuzumab+化疗对比单纯化疗，能够改善ORR和mOS，但差异无统计学意义。
5. nimotuzumab
JaPICCTI-090825研究中，nimotuzumab+顺铂/长春瑞滨+胸部放疗治疗局部晚期NSCLC有效，ORR为70%，mPFS为11.1个月。目前大部分临床研究表明，EGFR单抗联合化疗是安全的，但生存获益不明显。未来的研究重点在于发掘有效的预测生物标志物从而选择可能获益的人群。
02 机遇
联合治疗
1. 与抗血管药物联合
与一线使用厄洛替尼单药相比，厄洛替尼+贝伐珠单抗可以改善NSCLC患者的生存，1年PFS率为55%，但PFS获益并未体现在OS方面。RELAY研究显示，与单药TKIs治疗相比，厄洛替尼+ramucirumab明显改善NSCLC患者的PFS和DCR。阿法替尼+贝伐珠单抗治疗对EGFR突变获得性耐药NSCLC患者具有良好的临床疗效，DCR达90.7%。
2. 与化疗联合
一线治疗中，与化疗或单药吉非替尼相比，化疗+吉非替尼明显改善了NSCLC患者的PFS和OS。Xu等开展的一项针对EGFR敏感突变肺腺癌研究中，培美曲塞+卡铂+埃可替尼组的PFS、ORR和DCR均明显优于埃可替尼单药。二线治疗中，与单化疗相比，吉非替尼+化疗并未改善NSCLC患者的mPFS，且OS更差，提示在肿瘤进展后继续在化疗基础上使用第一代TKIs可能会导致更差的临床结局。Yang等研究发现，对第一代TKIs耐药的患者，继续使用以往TKIs药物联合S1化疗安全且有效。无论治疗的顺序如何，厄洛替尼+化疗可显著提高患者的生存获益。
3. 与免疫治疗联合
在晚期EGFR突变NSCLC患者中，纳武利尤单抗+厄洛替尼的ORR为15%，24周PFS率为48%，DoR最长者达38.2个月。虽然免疫治疗+EGFR-TKIs显示出良好的初步疗效，但AEs发生率也更高。因此，除PD-L1之外的其他生物标志物研究可能有助于选择合适的患者进行联合免疫治疗。
4. 不同EGFR抑制剂的联合治疗
一项Ⅰb期研究中，阿法替尼+西妥昔单抗对第一代TKIs获得性耐药且阿法替尼治疗后再次进展的患者有效，ORR为11%，mPFS为2.9个月。
5. 其他联合治疗
厄洛替尼基础上联合抗激素药物福维司群能够改善患者的PFS和OS。厄洛替尼联合tivantinib（MET抑制剂）较厄洛替尼单药相比，改善患者生存，且耐受性更好。ECOG-ACRIN 1512研究中，与单药厄洛替尼相比，cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼单药和厄洛替尼+cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼组的PFS均显著提高。
辅助/新辅助治疗
新辅助治疗
CTONG1104研究比较吉非替尼与化疗在术后患者中的疗效。吉非替尼组中位无病生存期（DFS）明显长于化疗，OS无明显差异。因此，吉非替尼对DFS获益患者的生存优势并未转化为OS获益。厄洛替尼将根治性切除率提高至68.4%，病理学缓解率为21.1%，ORR为42.1%，mDFS为10.3个月，OS为51.6个月。INN06研究中，西妥昔单抗+顺铂+多西他赛治疗组中51.3%患者在术前达到PR，8%患者术后证实为病理完全缓解，mPFS为22.5个月，mOS未达到，5年OS率为58%。
术后辅助治疗
EVAN研究显示，厄洛替尼相比化疗提高了2年DFS率。SELECT研究中，厄洛替尼组mDFS和mOS均未达到，与历史数据相比，改善了2年DFS率，降低了复发率，且复发后再次接受厄洛替尼治疗的患者能够持久获益。ADAURA研究最新结果显示，奥希替尼1、2、3年DFS率分别为97%、89%、79%，远高于安慰剂组；肿瘤复发或死亡风险降低79%，OS结果值得期待。
03 挑战
EGFR TKIs耐药
几乎所有患者在EGFR-TKIs治疗后24个月内均出现疾病进展。耐药机制包括EGFR依赖性和非依赖性耐药。第三代TKIs耐药患者中，约1/3是EGFR继发性突变，主要发生在C797、L718和L792残基上。
1. EGFR依赖性耐药
超过50%EGFR依赖性耐药由T790M突变引起，奥希替尼是针对T790M突变的抑制剂，而C797S点突变是奥希替尼常见耐药突变。布加替尼+西妥昔单抗在EGFR del19/C797S/ T790M三突变介导的耐药患者中显示出协同作用。EAI045和JBJ-04-125-02是专门针对C797S的第四代EGFR-TKIs。Exon20 ins是近年来EGFR耐药机制的研究热点，amivantamab在Exon20 ins患者中的ORR为36%，DCR为67%，mPFS为8.3个月。其他有效的药物包括波齐替尼、TAK-788和luminespib。
2. EGFR非依赖性耐药
主要机制是MET和HER2信号通路的激活，其他耐药机制包括PI3K/Akt/mTOR、RAS-MAPK信号通路紊乱，上皮细胞-间充质转化（epithelial-mesenehymal transition，EMT）和小细胞表型转化等。
由本研究组牵头的Ⅰb期临床研究表明，奥希替尼+沃利替尼（MET-TKI）对于MET扩增患者具有强大的抗肿瘤活性，ORR为64%（均为PR），mPFS可达9.1个月。卡马替尼+吉非替尼对EGFR突变伴MET扩增的NSCLC患者初步有效，整体ORR为27%，MET拷贝数≥6患者的ORR为47%。
对中枢神经系统转移灶的治疗
与单药埃克替尼相比，放疗+埃可替尼治疗改善颅内PFS。埃可替尼的中位颅内PFS（intracranial PFS，IPFS）优于全脑放疗+化疗。与其他TKIs相比，奥希替尼血脑屏障穿透能力更强，抗中枢神经系统（CNS）肿瘤活性更高，高剂量（160 mg）对BM疗效增强，颅内ORR为70%，中位IPFS为11.7个月。OCEAN研究首次探索了T790M伴BM的患者在接受放疗前给予奥希替尼的疗效，结果显示脑转移病灶缓解率为70%，中位IPFS为7.1个月，提示该人群在接受脑放疗前接受奥希替尼治疗效果更佳。此外，lazertinib和阿美替尼也对BM显示出临床疗效。
EGFR-TKIs治疗软脑膜转移（LM）患者的数据较少。AURA3研究中，奥希替尼初步显示出活性，57.1%（4/7）的LM患者治疗有效。
在非鳞癌NSCLC中，EGFR突变约占15%~40%。靶向EGFR的治疗包括EGFR-TKIs和EGFR单抗。EGFR单抗有潜力成为放疗或化疗增敏剂，用于治疗EGFR突变NSCLC。EGFR-TKIs明显改善患者PFS，并且较化疗更安全。尽管EGFR-TKIs被批准作为EGFR突变晚期NSCLC的首选治疗方法，但主要的临床试验并未显示OS获益。
对于EGFR突变患者而言，TKIs耐药是一个无法避免的巨大临床挑战。CNS是最常见的进展部位，奥希替尼较其他TKIs有更好的血脑屏障穿透活性和抗脑转移灶活性。经第一、二代TKIs治疗的患者，高达50%会产生T790M突变耐药，奥希替尼在随后的二线治疗中显示出PFS获益。除了最常见的T790M耐药突变，其他耐药机制仍需继续探索。为改善EGFR突变NSCLC患者的预后，需要针对不同耐药机制研发新的抑制剂，并探索联合治疗的效果。
引用本文: 高琳, 虞永峰, 陆舜. EGFR靶向治疗的现状 机遇和挑战[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(10): 495-500. doi: 10.3969/j.issn.1000-817
